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金有豫教授:伐普坦类(VAPTANs)的作用机制及其类别

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发表于 2017-2-10 16:22:55 | 显示全部楼层 |阅读模式

[size=1em]在2016年北京药学年会—心衰低钠治疗新进展分论坛中,著名药理学家金有豫教授带来了题为“伐普坦类(VAPTANs)的作用机制及其类别”的精彩报告:


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很高兴给大家介绍一个新类别的药物—伐普坦类[注],英文名字叫VAPTANs,这是一类新的利尿药(Diuretics,Di是增加的意思,ure是尿的意思,tics是药物的意思)。凡能增加尿量的药物都可称为Diuretics(利尿药)。伐普坦类药与以往传统的利尿剂相比,究竟新在哪里?临床上有什么应用价值?我们需要从利尿的基础问题方面进行认识,才能更好地理解这类药物之“新”。


尿液和肾
谈到利尿药,首先要理解尿液及其生成过程。


尿液是什么?它是饮食中的物质和液体经过消化、吸收,进入血液、体液;然后被代谢成为二氧化碳和水;最后通过肾脏的复杂处理(滤过和重吸收),留下机体需要的物质(包括质和量),将机体不需要或有害的物质(包括水)排泄出去,这些即为尿液。


尿液由肾脏生成。肾脏由100多万个肾单位组成,这些肾单位根据需要轮流工作。


每一个肾单位由两部分组成:肾小球和肾小管(图1)。

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图1  肾单位示意图


肾小球有滤膜,其主要作用是过滤,血液中的白细胞、红细胞和蛋白质等可被留下,而水、电解质等都滤过去了。滤过的动力是肾小球的动脉压,动脉压高,滤过的就多一点,动脉压低,滤过的就少一点。肾小球的滤过量是身体全部体液量的16倍,所以肾的负担非常重,要通过增加滤过来增加尿量是很难的。


滤过液量很大,而且其中含有很多人体必需的物质,故肾小管要将这些必需的Na+, K+, Cl-,Mg2+,Ca2+,HCO3-,H2O等物质重吸收回来。肾小管很长,其重吸收功能复杂而精致,各段分工协作,最终剩余为尿液,排出体外。滤液及其所含的电解质的99%可被重吸收回来。因此,可以通过抑制肾小管的重吸收使尿量增加,这就是大多数传统利尿药的作用机制。


肾小管按照离肾小球的远近,可分成近端(曲)小管和远端(曲)小管、髓袢升降支,最后为集合管。近端小管的重吸收调节功能粗放一些;而远端的调节较精细。滤液及其中65%的钠和80%的钾是在近曲小管被重吸收的;而其后的肾小管还需要根据机体状况进行微调,如后面的髓袢升支区域继续重吸收滤液中25%的钠,到这里已经有90%的钠被重吸收了。髓袢升支区有较大的代偿性重吸收能力,如果近曲小管吸收少了,到这里会被补偿性地重吸收回来。还有5%的钠在远曲小管被重吸收,集合管吸收大约2%的钠。当钠被重吸收时,水随着钠一起被重吸收。肾小管重吸收的动力既有主动转运,也有被动转运。


传统利尿药的作用和临床应用
传统利尿药均以肾小管对电解质(主要为钠离子和氯离子)调节为基础。这些利尿剂通过抑制肾小管不同部位电解质的再吸收为作用位点,也称为排钠利尿剂(natriuretic)或排盐利尿剂(saluretics)。其中最重要的作用部位是髓袢升支粗段,其相应的利尿剂为袢利尿剂,因为髓袢升支粗段有25%的钠是在那里被重吸收的,我们让它少吸收点,尿液就增加了!近曲小管重吸收65%的钠,为何作用在近曲小管的药物作用并不是很强呢?因为髓袢升段有强大的代偿能力,前面被抑制的钠在髓袢升段都会被代偿性地重吸收。水则随电解质的排出而排泄。


传统利尿剂均依赖电解质,当机体处于正常、高钠血症或水肿时,传统利尿药可以呈现其作用;而当机体处于低钠血症时,传统利尿药则无效了,而且传统利尿药还可能是导致低钠血症的原因。那么低钠时候怎么办呢?我们需要一种新的药,不依赖电解质而能排水的药。


人体对水的调节
是否有不依赖于电解质或渗透压而排出的水吗?有!这种水称为自由水(free water)即能被独立调节、而不依赖于电解质的调节。这就能解决低钠时的利尿,特别是低钠时的水肿问题。


人体有一个独立调节水的机制,位于肾脏集合管。这是陆地动物所特有的,水生动物没有这个问题,因为它周围都是水,而陆地动物需要有个特别的保水(water conservation)机制。这个机制主要由血管加压素(Vasopressin,VP)调节。为何叫血管加压素呢?因为最初发现其有收缩血管升高血压的作用,然后发现其更大的作用是保水,故又称为抗利尿激素(anti-diuretic hormone,ADH)、精氨酸血管加压素(Arginine Vassopresin,AVP),这是人体唯一主要减少水排泄的激素。


血管加压素在下丘脑的视上核和室旁核合成,通过神经干输送到垂体神经叶(后叶)中贮存,所以属于垂体后叶素类,血管加压素在机体需要时分泌至血液。血管加压素的分泌是通过渗透压感受器和压力感受器调节的。渗透压感受器对渗透压的变化非常敏感,如升高2%,血浆中血管加压素浓度就会升高2-3倍;而血容量/血压下降5%时,血浆中血管加压素没变化,但血容量/血压下降至20-30%时,血浆中血管加压素升高23-30倍。(图2 )

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图2  垂体后叶释放AVP示意图


分泌到血液中的血管加压素通过激动血管加压素受体(V)而起作用,现已知有三种亚型受体,其激动效应各不相同(表1)。与水吸收相关的受体是2型受体(V2),它位于肾脏集合管的基底膜上。如果没有血管加压素存在,集合管的内膜相对是不透水的,导致水从尿液中排出。但如存在血管加压素,则它可与V2受体结合,被激活的V2受体促使水通道蛋白2(AQP-2)形成,AQP-2与管腔膜融合形成孔道,使自由水能够从集合管的内腔进入细胞,继而进入血液(图3)。


表1  AVP 受体分型,分布和效应

类型

位置

激动后的效应  

V1a

血管平滑肌细胞,血小板,肝细胞,子宫肌层

血管收缩,心肌肥大,血小板聚集,肝糖分解,子宫收缩  

V1b(V3)

垂体前叶

ACTH(促肾上腺皮质激素)

V2

肾脏集合管的基侧膜上


主要:将水通道蛋白(APQ2)插入内侧膜顶端,促进水重吸收

次要:作用表皮钠通道,促进钠的重吸


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图3  AVP的作用示意图

大家还记得有一种疾病叫尿崩症吧,尿崩症用什么药物治疗?可用抗利尿激素,也就是血管加压素。


血管加压素的主要作用是促进自由水的重吸收,次要作用可以促进钠的重吸收,但很少(约2%)。


新型利尿药-抗血管加压素药
既然血管加压素可激动V2受体使尿液减少,那么将受体阻断水就可排出去了,其排水与电解质没有关系,这类促进自由水排泄的药物就是利水药(Aquaretics,aqua是水的意思,retics是利尿药)。这些药是新型的利尿药,是利尿药的一个亚类,它也是利尿药,但和传统利尿药又不一样。


这类药为“血管加压素受体拮抗药”或者“选择性血管加压素受体2拮抗药(Selective  Competitive Vasopressin Receptor-2 Antagonist)”或简称为“VAPTAN类”(其中VA代表Vasopressin血管加压素,PT代表Receptor受体,An代表Antagonist拮抗剂),这样,既记住了药名,也可理解其作用:血管加压素又称“抗利尿”激素(ADH),VAPTANs是抗“抗利尿”,即为“利尿”。


那么这类药在大类中该属于哪一类药呢?在国际通用的《药品的解剖学治疗学化学分类(Anatomical Therapeutic Chemical,ATC)及其编码(TTC Code)为C03XA。其中C代表心血管系统,03为利尿药,X为其他类,A为血管加压素受体拮抗药。


[size=1em][size=1em]VAPTAN是世界卫生组织(WHO)的国际非专利名称(International Nonproprietary Name,INN)机构拟定的“血管加压素受体拮抗药”类药物名称的“字干”。各制药企业的该类产品的国际非专利名称可以在“字干”前加上自定的“前缀”。至于该“字干”的中文名称,按规定,是由我国“国家药典委员会”按命名原则将其翻译而成,并于2014年由化学工业出版社出版了《中国药品通用名称(Chinese ApprovedDrug Name,CADM)》一书。其中,对于VAPTAN订为“伐坦”。但在2011年进口本类首个药品“Tolvaptan”时, 国家食品药品监督管理总局批准的名称为托伐普坦,这就在其中多了一个“普”字,可能在将来会进一步的统一。目前这类药品家族里主要成员有:Conivaptan(考尼伐坦)、Tolvaptan(托伐坦)、Mozavaptan(莫扎伐坦)、Lixivaptan(利赛伐坦)等。

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